很多禁食的患者每天都要输一袋大大的营养液,但是又有疑问,不知道是什么东西,今天就给大家科普一下这袋白白的大大的神秘的液体是什么。它就是肠外营养液,在患者长期无法通过嘴巴吃东西的时候,患者需要通过静脉血管补充营养,以供机体需求。肠外营养液的成分如下:1碳水化合物:葡萄糖注射液;2脂肪乳:脂肪乳注射液、中/长链脂肪乳、结构脂肪乳、ω-3鱼油脂肪乳、多种油脂肪乳;3氨基酸:复方氨基酸注射液(3AA、6AA、9AA、15HBC、18AA、20AA等)、小儿复方氨基酸、丙氨酰谷氨酰胺;4电解质:氯化钾注射液、氯化钠注射液、葡萄糖酸钙注射液、氯化钙注射液、硫酸镁注射液、门冬氨酸钾镁注射液、甘油磷酸钠注射液、复合磷酸氢钾注射液;5微量营养素:水溶性维生素、脂溶性维生素、复合维生素、多种微量元素;6水:灭菌注射用水(或通过0.9%氯化钠、5%葡萄糖、葡萄糖氯化钠注射液等补充)。人体每天需要的基本能量为1)热量:25-30kcal/(kg.d);2)成人基础代谢需求氨基酸:0.8-1.0g/kg,3)成人基础代谢需求脂肪:1-1.5g/kg。医生在配置营养处方时就是按照该公式进行计算的,在以下特殊情况会稍有变化,1)危重病人应激期:20-25kcal/(kgd);2)代谢状态稳定期:25-30kcal/(kgd)。其中能量有2个单位,一个是千卡Kcal,另一个是千焦耳KJ,换算公式为1kal=4.18kJ。临床上通常使用葡萄糖和脂肪进行能量供应,医生根据上面的公式计算出患者每日需要的热量后,就计算葡萄糖和脂肪的量和比例,大多数情况下脂肪的功能比例在30-50%,原因在于过高的脂肪摄入对身体并不好,主要是造成肝脏负担过重,有可能造成肝功能受损,因此临床上通常利用脂肪功能比例不会超过50%,并且会使用不同的脂肪乳制剂,比如长链脂肪乳,中/长链脂肪乳,结构脂肪乳等(三种制剂对肝功能损害递减)。葡萄糖GS功能效果为4kcal/g,意思是每1gGS可以在体内代谢产生4kcal的热量,且葡萄糖的最终浓度不超过23%(临床上常用的浓度为20%),在通过深静脉置管输液的患者中,GS的浓度可以稍微高一点,在通过外周血管临时输液的患者,GS的浓度不能超过20%(g/ml),过高浓度会造成患者血管刺激,周围渗出等并发症。营养液渗透压高于1200mOsm/LH2O应给予中心静脉,低于1200mOsm/LH2O可给予外周静脉。(在表示渗透压的时候mOsm/LH2O=mmol/L)各种溶液渗透压数值如下:1%GS渗透压值为50mmol/L5%GS为250mmol/L10%GS为500mmol/L12.5%GS为631mmol/L50%GS为2500mmol/L1%NaCl为340mmol/L0.9%NaCl为308mmol/L10%NaCl约为3400mmol/L10%中型脂肪是129~158mmol/L(以150mmol/L计算)20%中型脂肪是258~315mmol/L(可以300mmol/L计算)30%长链脂肪酸310mmol/L1%氨基酸为100mmol/L5%氨基酸为500mmol/L(6.74%AA大约600mmol/L)10%氯化钾为2666mmol/L25%硫酸镁约为4166mmol/L多种微量元素注射液约为1900mmol/L脂肪可提供能量为9kcal/g,意思是每1g脂肪可提供9kcal的热量,但其在体内所供应能量的比例不宜超过50%。最大输入率为2.5g/(kgd),若患者为危重病人更应限制低于1g/(kgd)。氨基酸不应用于提供热量,主要是提供N氮元素,以便合成蛋白质,供机体合成各种酶等作用。成人每日所需基本氨基酸为1-1.5g/(kgd),每日所需氮量为0.13-0.2g/(kgd),根据氨基酸和氮量之间的转换公式(1g氨基酸可提供0.16g氮,1g氮需6.25g氨基酸来提供),这两组数据无法一一对应,因为目前无一个标准严格统一标准,临床医生常用每日需氮量为0.2g/(kgd)来计算氨基酸。另外需注意热氮比,多为150:1,也就是150kcal热量,配合1g氮。因此也可以根据总热量来计算需氮量。离子浓度限值为:一价阳离子(K+)<150mmol/l,Mg2+<3.4mmol/l,Ca2+<1.7mmol/l。比如说,某60kg患者,日需要热量按25kcal/(kgd)计算,则为60*25=1500kcal/d。再按葡萄糖、脂肪各占50%计算,则各需提供750kcal/d。葡萄糖按4kcal/g来计算,则需187.5g来提供750kcal的热量;脂肪按9kcal/g来计算,则需83.33g来提供750kcal的热量。其中葡萄糖187.5g(取整数约等于190g),可由10%葡萄糖900ml提供90g,50%葡萄糖200ml提供100g,共190g葡萄糖,占液体体积为1100ml;其中脂肪83.33g(取整数约等于84g),20%的脂肪乳只有100ml和250ml规格,因此只有350ml(70g)或500ml(100g),因此选择提供脂肪70g(630kcal),剩余热量由葡萄糖补足(750-630=120kcal,即30gGS),此时脂肪功能约42%,占液体体积为350ml。此时葡萄糖重新计算,10%葡萄糖为1000ml,50%葡萄糖为235ml,共提供870kcal(58%)的热量,占液体体积为1235ml。需氮量按0.2g/(kgd)来计算,每日需12gN,需由6.25(AA/N)*12=75g氨基酸提供。故需8.5%氨基酸647ml(提供55g氨基酸),20%丙氨酰谷氨酰100ml(提供20g氨基酸)。其渗透压为:1913mmol/2350ml=814mmol/L<1200mmol/L.10%GS500mmol/l*1000ml=500mmol50%GS2500mmol/l*200ml=500mmol20%脂肪乳300mmol/l*350ml=105mmol10%脂肪乳150mmol/l*100ml=15mmol18AA氨基酸850mmol/l*500ml=425mmol20%氨基酸(多蒙特)921mmol/l*100ml=92.1mmol10%氯化钾2666mmol/l*40ml=106.6mmol10%氯化钠3400mmol/l*50ml=170mmol
腹股沟疝是临床常见病。据统计,每年全球有>2000万例腹股沟疝手术。为确保手术质量,进一步规范和提高我国腹股沟疝诊断和外科治疗水平,中华医学会外科学分会疝与腹壁外科学组与中国医师协会外科医师分会疝和腹
手术后的饮食一直备受关注,人们普遍相信某些食物在手术后会影响伤口愈合,其中包括了中医概念中的“发物”。但究竟什么是“发物”?它是否真的存在,以及它在现代医学中的地位是什么?本文将从传统观念和现代医学的角度,为您解开这个引发疑惑的谜团。一、什么是“发物”?“发物”是一个中医概念,源自中国传统医学。根据中医理论,人体内的平衡受到食物和环境因素的影响。一些食物被认为具有“寒性”,而另一些则被认为具有“热性”。当人体处于热性状态时,食用更多的“寒性”食物可以平衡体内能量,而当人体处于寒性状态时,食用更多的“热性”食物就可以帮助恢复平衡。在这个概念中,牛羊肉、海鲜和豆腐等食物因被认为具有“热性”,所以被称为“发物”,在生病、受伤或手术后被认为不宜食用。然而,这一观点在现代医学中受到了质疑。“发物”理论缺乏科学证据的支持,多数基于民间传统。虽然有人认为蒜、辣椒、鱼虾等也属于“发物”,但相关证据并不足够。在现代医学文献和临床实践中,并没有确凿的证据证明特定食物会对手术后的伤口愈合产生直接影响。二、手术后,“发物”能不能吃?在手术后,蛋白质是一个至关重要的营养元素,它是身体康复和维持健康所必需的。在丰富多样的食物中,牛羊肉、海鲜和豆腐等“发物”都是蛋白质的良好来源。(1)牛羊肉:美味与营养并存牛羊肉是我们餐桌上常见的肉类食材,它们不仅美味,而且富含高质量的蛋白质。瘦牛肉富含蛋白质,约占21%左右,而且脂肪含量相对较低,适合追求健康饮食的人群。相较于牛肉,瘦羊肉更为嫩滑,含有约23%的蛋白质。煮羊肉汤既美味可口,又富含高营养价值,是一种理想的选择。(2)鱼虾:完美的蛋白质来源鱼虾等海鲜是蛋白质的完美来源,其蛋白质含量约为18%。鱼肉富含完全性蛋白,其中所含氨基酸种类齐全,对身体非常有益。鱼肉的纤维更加细腻柔软,含水量较高,易被人体吸收。然而,需要注意的是,每天的鱼肉摄入量不宜超过100克,以免对肠胃造成负担。在烹饪海鲜时,建议选择清淡的方式,避免过多的盐和油,这样不仅保留了食材的原汁原味,也更加健康。(3)豆腐:植物中的蛋白宝库豆腐是植物性蛋白的良好来源,它含有丰富的蛋白质,而且氨基酸成分和动物蛋白非常相似。大豆中蛋白质含量约为30%~40%,是与谷类蛋白互补的天然理想食品。豆腐还含有多种有益于健康的成分,如大豆异黄酮、植物固醇、大豆低聚糖等。为了获得足够的营养,建议每天摄入15~25克的大豆或相当量的豆制品,比如北豆腐、南豆腐、豆浆等。三、手术后应该怎么吃?通常在做完胃肠手术以后,术后第1天医生会交代患者开始口服液体或少量清流质食物500~1000mL,以后每天逐渐增量;当口服液体量每天达到2000~2500mL的生理需要量时,可以考虑停止静脉输液。一旦患者恢复通气(肛门排气)可由流质饮食转为半流饮食。大约在手术后1~3天可以进食流质或半流质,但是要吃一些清淡容易消化的食物,在3~5天内逐渐恢复普通饮食。那么医护人员口中的普食、半流质饮食以及流质饮食指的是哪些呢?请看下面的举例,(1)流质饮食:主食选择包括米汤、蛋花汤、牛奶、果蔬汁等流质,萝卜肉汤、菜汤、米汤、薄藕粉等清流质,以及其他不胀气(忌甜)流质。(2)半流质饮食:食物选择主食有大米粥、小米粥、挂面、面条、蛋糕、饼干、藕粉等,辅食有瘦嫩的肉类、蛋类、豆制品、果蔬汁等。饮食原则为细软、碎、易咀嚼吞咽的食物。(3)低渣饮食中的奶酪、牛肉沫、蒸蛋不仅可以耐饥、供能,且口感较好。结合中国人的饮食习惯,还可选择番茄鸡蛋面、肉末面。(4)软食:食物选择主食有馒头、包子、饺子、馄饨、软饭、面条,辅食有瘦嫩的肉类、蛋类、少膳食纤维的果蔬。饮食原则以质软、易咀嚼、易消化食物为主,为半流质与普食之间的过度膳食。(5)普食:包括粮谷类和薯类、各种蔬菜、鱼虾类、肉禽类、奶类、豆制品。在这个阶段,要保持均衡饮食,确保摄取足够的蛋白质、维生素和矿物质。四、结语在手术后的饮食选择中,传统的“发物”观念并不被现代医学所证实。科学合理的饮食结构,包括足够的蛋白质、维生素、矿物质和水分,对于促进伤口愈合和身体康复至关重要。因此,在手术后,患者应该根据医生的建议,合理安排饮食,保持均衡,以帮助身体尽快康复。最终,科学的饮食结构将是手术后恢复的关键。孔凡彪(广西医学科学院、广西壮族自治区人民医院)
肛瘘属于肛门直肠疾病中的常见病、多发病,多见于青壮年男性。现况是因为许多患者对肛瘘不够了解,未及时就诊,导致病情持续发展,很多都演变为复杂型肛瘘,对手术及术后恢复都带来了挑战。最关键的是,尽早认识肛瘘
美国临床肿瘤学会(ASCO)年会如期而至,于2023年6月2-6日在美国芝加哥以线上线下结合形式盛大召开。今年大会主题为“与患者合作:癌症治疗与研究的基石”。局部进展期结直肠癌(LARC)的新辅助治疗依然是研究进展的热点领域,今年最大的看点就是北美的PROSPECT研究(非T4非N2的中高位LARC术前单纯新辅助化疗)入选了全体大会的LBA2,结果是阳性的,这将要改变全球LARC的术前治疗格局:符合PROSPECT研究入组标准的局LARC,将由单纯新辅助化疗来取代“三明治”式的同步放化疗,这对外科来说将是一个巨大的福音,可以避免了放射治疗对手术并发症、患者盆底功能带来的负面影响。局部进展期结直肠癌,可以尝试由单纯新辅助化疗取代放化疗。减少了患者对放射治疗(放疗)的恐惧。低危的LARC术前治疗是可以豁免放疗,而用单纯化疗替代的。未来盆腔放射治疗在局晚直肠癌术前治疗的地位将逐步下降:主要用于那些有保肛风险(比如肿瘤下缘位于腹膜反折以下)或MRF阳性(T4b)或LLNM(+)者。错配修复基因正常/微卫星稳定(pMMR/MSS)和错配修复基因缺陷/高度微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)两种亚型被正式作为结肠癌诊疗的全局分类标准,标志着错配修复基因/微卫星状态正式成为早、中、晚期所有结肠癌患者的治疗策略选择标准。对于晚期结肠癌,错配修复基因缺陷/高度微卫星不稳定(dMMR/MSI-H)型患者由于免疫原性更强,因此免疫治疗获益更高,预后更佳;而错配修复基因正常/微卫星稳定(pMMR/MSS)型患者的预后则较差。约83%的结直肠癌患者确诊时已经是中晚期。对于中晚期结直肠癌,药物治疗十分关键。近年来,免疫检查点抑制剂(免疫治疗)成为了结直肠癌的重要治疗方案,已有研究证实,纳武利尤单抗±伊匹木单抗、Keytruda、Jemperli(dostarlimab-gxly)等药物在晚期结直肠癌中都展现出突出的效果。1.对于临床T4b(cT4b)或巨块型疾病患者,将纳武利尤单抗±伊匹木单抗或Keytruda列为dMMR/MSI-H患者的首选推荐。2.pMMR/MSS型患者全身治疗方案为免疫检查点抑制剂(首选)序贯同期或分期结肠切除术(首选)和/或转移灶局部治疗,具体的免疫检查点抑制剂包括纳武利尤单抗±伊匹木单抗、Keytruda、Jemperli(dostarlimab-gxly)。3.对于既往未接受免疫治疗的异时性转移性结肠癌患者,新增治疗选择免疫检查点抑制剂,具体药物包括纳武利尤单抗±伊匹木单抗、Keytruda、Jemperli(dostarlimab-gxly)。免疫治疗(纳武利尤单抗±伊匹木单抗、Keytruda、Jemperli)无疑为晚期结直肠癌患者带来了更多治疗选择,无论是一线治疗晚期结直肠癌患者,还是针对标准治疗方案无效的结直肠癌患者,免疫治疗均表现出良好的效果,可显著延长患者的生存期。针对未经治疗的结直肠癌患者采用双免疫疗法作为一线治疗,可将结直肠癌患者的缓解率从60%提升至69%,完全缓解率提升一倍左右(13%vs7%)。无论是针对未经治疗的结直肠癌患者,还是在化疗后进展的结直肠癌患者,Opdivo(nivolumab,纳武利尤单抗)+Yervoy(ipilimumab,易普利姆玛)的联合疗法都显现出良好的效果:用于治疗既往接受氟尿嘧啶(fluoropyrimidine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)治疗后病情进展、dMMR或MSI-H转移性结直肠癌(mCRC)成人及12岁及以上儿科患者。错配修复缺陷(dMMR)的局部晚期直肠癌(LARC)对PD-1抑制剂单药治疗异常敏感,PD-1抑制剂单药(具体见下表)可作为局部晚期直肠癌的根治性治疗手段,有望改变当前局部晚期直肠癌的治疗标准。广西医学科学院广西壮族自治区人民医院孔凡彪医生
话说,“十男九痔,十女九痔”,由此可见痔疮在人群中的发病率非常之高。实际上,痔疮是最常见的肛肠疾病。然而由于发病部位特殊,再加上并不会致命,因此很多人并不足够重视。痔疮是什么?我们需要先从肛门的结构开始说起。在肛门内有两个主要的肌肉群,包括内括约肌和外括约肌,两者协同帮助肛门进行收缩排便过程。然而除此之外,还有一个结构对于肛门的完全封闭起到重要作用,就是由粘膜下血管、结缔组织和细小平滑肌共同组成的“肛门软垫”。痔疮其实就是产生症状的肛门软垫。痔疮并非后天才生长出来的,而是人体组织的一部分。以往我们都认为痔疮是静脉曲张或病变衍生出来的静脉瘤。而实际的情况是,肛门肿胀或压力增大会导致静脉血管回流受阻充血扩张,使得静脉血管周围结缔组织松散或肌肉纤维破裂,由此肛门软垫转变为病态痔疮。痔疮有哪些种类?痔疮按照发病的部位可分为:内痔、外痔、混合痔。一般以齿状线为界,在齿状线以内的称为内痔,以外的称为外痔,内外痔都有的则称为混合痔。哪些人群更容易得痔疮?1.便秘、腹泻、不良排便习惯。有研究指出,坐式马桶跟痔疮增加有关。2.久坐或久站的生活工作习惯。缺乏运动,如办公室白领、教师等职业。3.食物摄入过于精致、蔬菜水果摄入不足、膳食纤维缺乏、爱吃辛辣食物。4.妇女怀孕期间、分娩前有便秘出现,造成局部静脉曲张而形成痔。孕妇痔疮发生率高达76%。除了像怀孕、部分疾病导致痔疮外,长期不良的生活习惯是痔疮产生的主要原因。因此预防痔疮的方法也就很清晰了。如何预防、缓解痔疮?1.多食用富含膳食纤维的水果蔬菜,补充足够的水分。2.便便时不玩手机,不读报纸,避免肛门局部充血。3.注意日常不良习惯的改正,如戒烟戒酒,忌辛辣食品,减少久站或久坐。4.增加下肢与臀部的运动,促进肛门周边血液循环。如何治疗痔疮?保守治疗:1.饮食调理,如摄入丰富的富含纤维的水果蔬菜2.温水坐浴,臀部坐于38-39℃水中,促进局部血液循环3.涂抹痔疮膏药等手术治疗:1.出血的内痔,可考虑结扎或冷冻治疗2.体积过大、鼓胀严重的内痔和产生疼痛的外痔,可实施手术治疗3.术后使用止疼药、软便剂及温水坐浴缓解疼痛
有一种难以言语、触及灵魂的痛,很多病人会用拉玻璃茬子来形容的痛,它的名字叫“肛裂”。正规的说,肛裂是齿状线下钢管皮肤层裂伤后形成的小溃疡。肛裂是怎么形成的?便秘:大便干硬以及不易排出导致肛裂日常饮水摄入不足:饮水不足导致肠道内干燥,肠内容物不易排出诱发肛裂大便时间过长:许多人喜欢在大便时带着手机,看小说、玩游戏,大便时间过长,长此以往很可能造成肛裂肛裂的典型症状:疼痛、便秘、出血疼痛:排便时疼痛→便后疼痛→再次巨痛便秘:越疼越不情愿大便出血:可见大便带血或滴血以及手纸带血,血色鲜红如何减轻症状?首先要养成良好的生活习惯。排便之后注意及时的清洗肛门,勤洗澡,勤换内裤。改变饮食结构,摄入足够的膳食纤维及足够量的水可改善便秘情况、减轻肛裂症状,建议多食用富含膳食纤维的新鲜蔬菜和水果。其次可以尝试一下温水坐浴:温水坐浴可以改善肛门部血液循环,减轻肛门括约肌痉挛,对缓解肛裂症状有一定疗效。但无法根除病根!遵医嘱进行药物治疗:渗透性泻剂、容积性泻剂等药物软化粪便减轻粪便对裂口的刺激和损伤。外用硝酸甘油、外用钙离子通道阻滞剂可减轻便血、疼痛等症状。手术治疗:经保守治疗无效的患者,综合评估后可考虑手术治疗。肛裂的预后肛裂虽算不上什么大病,但是因其特殊的病位使得很多人难以启齿,不愿主动治疗。加之肛裂形成的裂口容易受到细菌或者粪便感染,因此容易导致伤口感染,引起炎症,向周围组织蔓延,容易出现肛窦炎、肛周脓肿、肛瘘等症状。希望患者朋友们遇到此类问题能够到正规医院做专科检查,听取医生的意见,选择合适的治疗方案治疗。
俗话说,“十人九痔”痔疮(学名“痔”)是最常见的肛肠疾病,虽然是十分常见的小毛病,但严重起来也十分令人苦恼。痔疮主要分为三类:内痔、外痔、混合痔痔疮从何而来?通俗来说,痔疮就是由静脉曲张引起的。不同的是,这根曲张的静脉是我们“肛垫”的静脉。肛垫——“压力山大”现代人的生活方式和常见健康问题,又无时无刻不在给肛垫“加压”久坐、久站缺乏适当运动排便过久、用力过猛大腹便便……肛垫长期“压力山大”,就会出现老化、位移、下垂,并导致肛部的静脉曲张。如何远离痔疮带来的痛苦最重要的是,避免不良的生活习惯。比如,多吃富含膳食纤维的瓜果蔬菜,黄瓜、芹菜、柑橘、香蕉等都是不错的选择。要多喝水、多运动、少吃油腻或油炸食品、戒烟戒酒……其实坐浴能显著缓解痔疮带来的不适。温暖的水令充满压力的肛垫和血管得到短暂的休息,有效舒缓“菊部”胀痛。配合规律的“提肛运动”,提肛运动有利于改善肛周的血液循环,对于预防、缓解痔疮可能有一定作用。值得强调的是,做手术并不能永久的把痔疮治愈,不能做到“割以永治”。通常,对于较轻的痔,医生可能优先选择药物治疗和器械治疗,效果不明显再考虑手术。而遇到更严重的痔,也可能直接切掉。但导致痔疮形成的不良生活方式依旧存在,若不加以重视,痔疮在不久的将来还会卷土重来。痔疮本身几乎不会癌变,如果感觉不到,也不影响生活,可以不用太在意它。如果想拥有健康的屁股,那请及时就医,并一定要积极改变生活方式。
不少胃肠癌患者进行术后化疗,但是每次去住院,也不清楚自己打的化疗药到底有效果还是没有效果。目前我们医生常用基于影像学的实体瘤疗效评判标准(RECIST)和血清肿瘤标志物水平评估治疗反应。今天我就通过教您一个办法,自己就可以评估化疗效果如何。也就是如何使用CT结果来评估自己的化疗疗效。RECIST1.1是临床研究中衡量实体肿瘤对治疗反应的标准方法。用于确定实体肿瘤接受治疗后的疗效:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。完全缓解:就是所有的病灶完全消失。所有的淋巴结缩小到正常大小,也就是短径小于1厘米。部分缓解:就是病灶缩小大于30%。并且没有新的病灶产生。疾病进展:也就是原来最小的病灶增大,并且增大大于20%。或者产生了新的病灶。疾病稳定:所谓疾病稳定,就是通过化疗,控制了疾病的发展,疾病没有进一步加重。通过CT监测,病灶没有达到部分缓解,也没有达到疾病进展的标准就是疾病稳定状态。现在很多医院,已经在手机小程序上同步发表患者的CT检查结果。所以对于广大患有自己通过CT检查结果进行前后比较,可以初步判断自己的化疗是否有效。
结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,约50%CRC患者最终发展为转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC),其中80%mCRC患者无手术机会[1]。循环肿瘤DNA(circulating-tumorDNA,ctDNA)是由肿瘤细胞通过凋亡、坏死或主动分泌释放到血液中携带肿瘤特异性突变和表观遗传改变的核酸片段[2]。相较于传统的组织活检,ctDNA检测具有无创性、组织样本易获取等优点,同时,新一代测序技术(next-generationsequencing,NGS)的发展进一步扩大了ctDNA检测的应用优势。本文概述了ctDNA,并阐述其在不可切除mCRC中的应用进展,为不可切除mCRC患者的临床诊治提供理论支持。一、ctDNA概述循环游离DNA(cell-freeDNA,cfDNA)是外周血中无细胞状态的DNA,存在于胸腔积液、尿液、唾液等多种体液中[3]。健康成人血浆中的cfDNA浓度非常低,但在创伤、心肌梗死、卒中、糖尿病以及癌症等特殊情况下其水平升高。ctDNA是来自肿瘤细胞的cfDNA,在循环中半衰期为16min~2.5h不等,较短的半衰期是实时监测肿瘤状态的基础[4]。血液中ctDNA突变丰度低,同时,ctDNA含量受肿瘤分期、病理组织类型以及转移瘤部位的影响,检出率受到一定限制,因此需要高灵敏度的方法来检测ctDNA携带的肿瘤特征性信息(包括突变、拷贝数改变、重排、异常甲基化等)。在过去的十几年,对ctDNA突变的检测方法从基于少数几个位点的聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)发展到了高通量深度测序技术。基于PCR的检测技术有实时荧光定量PCR、数字PCR、微滴式数字PCR、BEAMing等,其中微滴式数字PCR是第三代PCR技术,灵敏度达到了0.01%[5]。NGS实现了多基因大规模平行测序,具有测序时间短、精确度高等优点。NGS包含靶向序列测序、全外显子组和全基因组测序,其中靶向序列测序成本低且测序深度深,全基因组测序则更全面,但成本高且灵敏度低[6]。常用的DNA甲基化检测方法包括基于亚硫酸氢盐转化的方法和无亚硫酸氢盐转化的方法两种,前者包含简并代表性亚硫酸氢盐测序技术等,该检测法会使DNA降解,丢失一些重要信息,使其应用相对困难[7]。二、ctDNA在不可切除mCRC诊断和肿瘤负荷评估中的应用准确评估肿瘤负荷是管理不可切除mCRC患者的重要前提。临床上常用的评估方法是影像学检查和血清肿瘤标志物筛查,由于影像学检查分辨率有限并且无法提供肿瘤生物学信息,血清CA19-9和CEA等传统肿瘤标志物的敏感性和特异性较差,所以目前尚无统一的评估方法。研究发现mCRC患者的ctDNA水平、cfDNA水平和完整性指数(cell-freeDNAintegrity,CFDI)均可有效诊断mCRC,并且较传统血清肿瘤标志物敏感性高,与肿瘤体积和肿瘤负荷的相关性更强[8]。基线ctDNA的定量分析可提示患者的肿瘤负荷。基线ctDNA水平和ctDNA等位基因突变频率(VAF)均能反映肿瘤负荷,提示预后。首先,Garlan等[9]观察到基线ctDNA突变水平高(>10ng·ml-1)患者的总生存期(overallsurvival,OS)明显短于水平低(<1ng·ml-1)的患者(6.8个月和33.4个月,P<0.01)。其次,Manca等[10]以基线VAF=12.6%将患者分为两组,经过相同治疗后高VAF组患者的中位OS显著短于低VAF组(21.8个月和36.5个月,P<0.01)。此外,异常DNA甲基化与肿瘤发生发展密切相关。一项前瞻性研究发现,BCAT1/IKZF1基因甲基化的水平随着肿瘤分期、远处转移及静脉侵犯而升高,mCRC患者的中位BCAT1/IKZF1甲基化水平是无肿瘤转移患者的42.5倍[11]。除了定量分析,患者基线ctDNA中检测到某些突变位点如RAS、PIK3CA通常也与较差的预后相关[12]。综上所述,作者认为基线ctDNA检测有潜力作为随机研究的分层因素和调整患者治疗强度的选择标准。在应用于临床前需使ctDNA检测特征和分析变量标准化,并进行更大队列的前瞻性研究以验证其临床实用性。三、ctDNA在不可切除mCRC耐药监测和用药指导中的应用1.分析和监测靶向治疗的耐药机制:靶向治疗是mCRC患者一线治疗的选择之一。mCRC患者常见的转移部位为肝、肺、淋巴结、腹膜[13],临床医师较难通过手术获得转移灶的组织进行活检来制定靶向治疗方案;另外,个体在克隆进化和药物选择压力下发生耐药基因突变,单个部位的活检无法避免肿瘤异质性。相比之下,ctDNA检测无创、便捷且携带全部肿瘤信息,在监测耐药方面是组织活检良好的补充或代替手段。(1)抗表皮生长因子受体(epithelialgrowthfactorreceptor,EGFR)抗体耐药:EGFR在细胞生长、增殖、分化中发挥关键作用。抗EGFR已成为mCRC靶向治疗的重要组成部分,研究表明,西妥昔单抗作为抗EGFR抗体将使RAS和BRAF基因野生型mCRC患者的OS显著延长。多数患者在长期抗EGFR治疗后出现耐药性突变是影响疗效的最主要原因。Lim等[14]监测抗EGFR抗体治疗期间mCRC患者的ctDNA,发现了与RAS-MAPK信号通路有关的KRAS、NRAS和MAP2K1等54个位点发生了突变。除此之外,ctDNA中EGFR扩增也被证实与抗EGFR抗体耐药有关[15]。综上所述,检测ctDNA可监测抗EGFR治疗耐药性,辅助患者选择适当的停药时机。抗EGFR抗体适用于RAS基因野生型mCRC,近年来,研究者对ctDNA中RAS基因状态和抗EGFR抗体耐药的关系有不同发现。首先,Rachiglio等[16]对接受化疗联合西妥昔单抗治疗的37例mCRC患者的cfDNA进行监测,发现5例患者在治疗期间出现一过性RAS基因突变,而在基线和疾病进展时无变化。由此他们认为在治疗期间RAS基因突变发生得相对频繁,与抗EGFR抗体耐药性不完全符合。另外,Nicolazzo等[17]发现在ctDNA中RAS基因突变型的患者在接受治疗至疾病进展过程中可能会转化为RAS基因野生型,发生转化的患者会获益于抗EGFR治疗。作者认为可能由于ctDNA含量低导致部分RAS基因突变呈现假阴性,灵敏度使ctDNA检测应用于临床受限,真正受益于抗EGFR抗体治疗患者的比例还有待统一检测标准后进一步验证。(2)其他靶点相关耐药研究:近年来,研究者藉由ctDNA检测为患者提供更多靶向治疗机会。比如,BEACON研究提出的针对BRAFV600E基因突变型mCRC“全阻断”治疗策略,即针对EGFR、BRAF、MEK3个基因位点来阻断癌症发生通路。Kopetz等[18]基于ctDNA验证了全阻断联合治疗疗效,接受三联治疗患者的ctDNA中BRAFV600E基因的VAF下降了87%,而对照组患者的ctDNA未发生明显变化。部分患者由于肿瘤异质性无法受益于靶向治疗,ctDNA检测有助于选择最受益的患者。约5%的mCRC患者存在人类表皮生长因子受体2(HER2)扩增,一项Ⅱ期研究通过组织活检或ctDNA检测选择携带HER2扩增的mCRC患者,经帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗后结果显示,基于ctDNA分型和组织分型的患者对双靶治疗客观反应率相似[19],此研究结果证明ctDNA检测与组织活检检出HER2基因突变的能力相仿。现有的证据表明,ctDNA检测是组织活检的补充或者替代手段,能有效指导靶向治疗,但由此带来的临床效益还需进一步研究。2.ctDNA指导抗EGFR抗体“再挑战”策略:如前所述,多数患者在长期抗EGFR治疗后会出现耐药性基因突变。研究表明,耐药患者停用抗EGFR抗体4~8个月后,ctDNA中RAS等相关耐药基因突变频率逐步下降,治疗敏感性渐恢复,研究者由此制定了抗EGFR抗体“再挑战”策略[20]。ctDNA中RAS基因突变与组织活检高度一致。目前,OncoBEAMTMRAS试剂盒用于临床监测血浆RAS基因状态,在仅有肝转移的患者中检测到血浆和组织一致率为91%[21]。ctDNA检测能作为预测抗EGFR抗体“再挑战”疗效的标志物并指导用药的最佳时机。Sunakawa等[22]证实ctDNA中RAS基因状态是预测抗EGFR单抗“再挑战”治疗疗效的指标,他们发现6例基线ctDNA含RAS基因突变的mCRC患者疾病控制率较正常者更低,预后更差。目前,抗EGFR抗体“再挑战”正与免疫治疗联合应用,ctDNA中的基因突变位点可作为疗效预测指标。Matinoli等[23]对77例mCRC患者应用细胞程序性死亡-配体1抑制剂联合抗EGFR抗体治疗,结果显示ctDNA中RAS、BRAF野生型基因患者的中位OS较基因突变型患者长。3.ctDNA指导免疫治疗:微卫星不稳定(MSI)通常由DNA错配修复基因缺陷引起,约占mCRC的5%,是预测肿瘤对免疫检查点抑制应答的重要生物标志物。从血浆ctDNA中筛查MSI分子正处于起步阶段,NGS和计算算法的开发和应用提高了MSI分子检测的灵敏度。Cai等[24]开发了一种基于NGS的算法bMSISEA,从含量>4%的ctDNA中检测MSI的灵敏度为94.1%,特异性为100%。随后,Han等[25]开发的新算法MSIsensor-ct解决了上述检测方法在ctDNA含量<4%的血样中灵敏度较低的问题,对ctDNA含量在0.05%以上的样本中MSI检测准确率高达99%以上。派姆单抗是DNA错配修复基因缺陷或高MSI型mCRC患者的一线治疗药物。Kasi等[26]研究证明ctDNA可监测患者使用派姆单抗后的治疗反应,并准确预测了使用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂患者的疾病进展可能性。最近研究发现,基于ctDNA的肿瘤突变负荷(tumormutationalburden,TMB)检测可用于指导微卫星稳定型患者的免疫治疗。并且,CRC的ctDNATMB相较于其他肿瘤类型高。在Ⅱ期临床试验CCTGCO.26中,微卫星稳定型mCRC患者联合应用细胞程序性死亡-配体1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂,cfDNATMB≥28基因突变/Mb患者的OS优于TMB<28基因突变/Mb的患者[27]。综上所述,ctDNA能选择受益于免疫治疗的人群,但目前对于TMB界值仍有争议,并且对组织和血浆TMB的关系尚不清楚,需要进一步研究。四、ctDNA在不可切除mCRC治疗反应评估和预后预测中的应用全身化疗是延长不可切除mCRC患者生存期的主要治疗方法,实时评估治疗反应对于控制化疗时间至关重要。目前常用基于影像学的实体瘤疗效评判标准(RECIST)和血清肿瘤标志物水平评估治疗反应[28]。越来越多证据证实ctDNA能早期监测治疗反应,比影像学提前了几周甚至几个月。如前所述,ctDNA基因突变和甲基化水平均能提示肿瘤负荷,在治疗期间,若其水平升高则提示治疗效果不佳或者疾病出现进展。Thomsen等[29]用微滴式数字PCR检测123例接受化疗的mCRC患者体内ctDNA甲基化水平并将其分为高、低两组,最终两组的中位生存期分别为9.2和6.7个月(P=0.0005)。在治疗期间ctDNA中某些特殊位点突变或消失提示疾病出现变化,有提示预后作用。Wang等[30]研究发现接受一线治疗的不可切除mCRC患者,基因突变清除的患者与初始基因野生型患者OS相近,而治疗期间出现RAS或BRAF基因突变患者的OS显著短于野生型基因患者。SEPT9是目前最成熟的异常DNA甲基化标志物,既可用作早期筛查又可以监测治疗反应,研究者连续监测26例接受治疗的CRC患者的血样,发现SEPT9甲基化阳性率高于血清CEA,并且其水平与疾病进展率显著相关[31]。对ctDNA的动态监测能提示治疗反应,但某些研究证实ctDNA水平与疾病进展并不完全匹配,因此最优的采样时间和频次还需要进一步研究确定。五、总结外周血ctDNA与组织活检一致性较高,为ctDNA在不可切除mCRC患者的临床应用中提供了理论基础[27]。ctDNA虽然具有无创、便捷、可重复、患者接受度高等优点,但尚未在临床取代组织活检、影像学及血清肿瘤标志物。随着检测技术的发展,ctDNA正逐步扩大优势,但检测技术的灵敏度依然是限制ctDNA在临床广泛应用的重要原因;其次,ctDNA在正式用于临床实践前需要进行大量前瞻性研究进行验证,并且应对其分离检测和分析过程的每个环节进行标准化。ctDNA作为潜在生物标志物,具备推进精准医疗临床实践的巨大潜能,为实现不可切除mCRC患者的临床管理全程提供有力的支持。引用本文:李晓萍,张琦,黄乾鹏,等.循环肿瘤DNA在不可切除转移性结直肠癌中的应用进展[J].中华普通外科杂志,2023,38(3):230-233.DOI:10.3760/cma.j.cn113855-20220419-00261.